Musim panas akan segera hadir, apakah Anda siap untuk tubuh Anda?
Obesitas telah menjadi epidemi global, dan insiden obesitas terus melambung di negara -negara di seluruh dunia. Menurut Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), 13% orang dewasa di seluruh dunia menderita obesitas. Lebih dari 507 juta orang menderita diabetes tipe 2 dan 890 juta menderita obesitas. Peptida seperti glukagon -1 reseptor (GLP -1 r), reseptor polipeptida insulinotropik yang bergantung pada glukosa (GIPR) dan reseptor glukagon (GCGR) adalah "regulator" penting untuk menjaga keseimbangan gula darah dalam tubuh manusia. Lebih penting lagi, obesitas selanjutnya dapat menyebabkan sindrom metabolik dan berbagai komplikasi, seperti diabetes tipe 2, hipertensi, steatohepatitis non-alkohol (NASH), penyakit kardiovaskular dan kanker.
Pada Juni 2021, FDA menyetujui daftar Semaglutide, obat penurunan berat badan yang dikembangkan oleh Novo Nordisk, dengan nama dagang Wegovy. Karena efek penurunan berat badan yang sangat baik, keamanan yang baik, dan promosi selebriti seperti Musk, semaglutide telah menjadi populer di seluruh dunia, dan bahkan obat menjadi sulit ditemukan. Menurut laporan tahunan 2022 yang dirilis oleh Novo Nordisk, penjualan Semaglutide pada tahun 2022 akan mencapai $ 12 miliar.
GLP -1 r mempromosikan pelepasan insulin, menghambat sekresi glukagon, mengurangi nafsu makan, dan menurunkan gula darah dan berat badan; GIPR meningkatkan sekresi insulin ketika gula darah naik, merangsang pelepasan glukagon ketika gula darah rendah, dan berperan dalam metabolisme lipid; GCGR mengatur gula hati, lipid dan metabolisme protein. Perawatan yang paling efektif saat ini termasuk agonis GLP -1 r seperti semaglutide dan glp -1 r/gipr agonis dual tirzepatide. Obat -obatan ini bekerja dengan mengaktifkan reseptor utama yang mengatur homeostasis gula darah, tetapi obat -obatan ini tidak menargetkan GCGR.
2. Fokus Penelitian
Baru -baru ini, obat yang disebut retatrutide (juga dikenal sebagai LY3437943, retatrutide) telah menunjukkan efek yang signifikan dalam pengobatan obesitas dengan aktivasi triple GLP -1 R, GIPR dan GCGR (Gambar 1). Dibandingkan dengan peptida endogen yang sesuai, retatrutide adalah 8,9 kali lebih kuat pada GIPR, dan 0. 3 dan 0. 4 kali kurang kuat pada GCGR dan GLP1R, masing -masing. Retatrutide telah menunjukkan potensi besar dalam pengobatan obesitas dan penyakit metabolisme. Struktur molekulnya yang unik tidak hanya meningkatkan stabilitas obat dan bioavailabilitas, tetapi juga secara signifikan memperpanjang waktu paruh, membuatnya berkinerja baik dalam aplikasi klinis. Dengan penelitian dan promosi lebih lanjut, retatrutide diharapkan menjadi obat blockbuster dalam beberapa tahun ke depan, membawa kabar baik kepada jutaan pasien di seluruh dunia.
3. Hasil penelitian
3.1. Retatrutide menginduksi penurunan berat badan yang lebih kuat pada tikus obesitas daripada tirzepatida, yang dicapai dengan mengaktifkan GCGR dan dengan demikian meningkatkan pengeluaran energi.
3.2. Dalam uji klinis fase II diabetes tipe 2, retatrutide mengurangi berat badan rata -rata 17,5% dalam 24 minggu dan 24,2% dalam 48 minggu pada kelompok dosis 12 mg. Retatrutide menunjukkan peningkatan kontrol gula darah dan penurunan berat badan yang signifikan, dan keamanannya sebanding dengan beberapa GLP1RA yang disetujui.
4. Analisis Struktural
Struktur GLP -1 R, GIPR dan GCGR terikat dengan retatrutide ditentukan menggunakan teknologi Cryo-Electron Microscopy (Cryo-EM) (Gambar 2). Struktur ini mengungkapkan bagaimana retatrutide mencapai efek agonis triple dengan mempertahankan interaksi umum dengan residu yang dilestarikan dan interaksi yang berbeda dengan residu spesifik reseptor yang berbeda.
Dari perspektif urutan, retatrutide (Gambar 3) adalah peptida tunggal yang terdiri dari 39 asam amino, dirancang berdasarkan tulang punggung peptida GIP, dan mampu mencapai aktivitas agonis triple pada GCGR, GIPR dan GLP -1 r. Urutan tulang punggung peptida-nya mengandung tiga residu asam amino non-coding pada posisi 2, 20 dan 13: AIB2 (-aminoisobutyric acid) memberikan stabilitas terhadap hidrolisis dengan DPP4 (peptida hidrolase), AIB20 mengoptimalkan aktivitas GIP dan farmakokinetik (PK), dan AMEL3 (-Methyl. Tulang punggung ini digabungkan dengan gugus asam dicarboxilat asam lemak C20 melalui penghubung pada residu lisin ke-17, memungkinkannya untuk mengikat albumin plasma (albumin serum manusia), memperpanjang waktu paruh farmakokinetik sambil memberikan sifat farmakologis yang diinginkan.
5. Kesimpulan
Studi ini memberikan wawasan berharga ke dalam retatrutide sebagai agonis triple molekul tunggal yang secara bersamaan mengaktifkan GLP -1 r, GIPR, dan GCGR. Struktur-struktur ini, dibandingkan dengan mode pengikatan agonis ganda dan rangkap tiga lainnya, menyoroti selektivitas reseptor yang diberikan oleh daerah terminal-N dan terminal-C dari peptida, sementara wilayah tengah memberikan peluang untuk optimasi urutan untuk meningkatkan keseimbangan antara aktivitas aktivasi reseptor yang berbeda, sehingga menyediakan templat yang berguna untuk merancang molekul yang lebih baik.
Retatrutide Powder adalah obat eksperimental yang dikembangkan oleh Eli Lilly untuk pengobatan obesitas. Ini adalah agonis reseptor chelator triple untuk GLP -1, reseptor GLP dan GCGR. Dalam uji klinis Fase 1, obat ini telah terbukti mengurangi berat rata-rata lebih dari 24% pada orang dewasa non-diabetes tetapi obesitas atau pra-obesitas (kelebihan berat badan). Retatrutide (Y'3437943) adalah agonis polipeptida rahasia insulin-tergantung glukosa, peptida 1 seperti glukagon dan reseptor glukagon. Amerika Serikat baru -baru ini menyetujui Zepbound Eli Lilly untuk pengobatan obesitas pada orang dewasa. Obat ini juga dijual dengan nama dagang Mounjaro untuk pengobatan diabetes tipe 2 pada orang dewasa. Penelitian telah menunjukkan bahwa itu juga dapat meningkatkan kesehatan hati dengan mengurangi lemak hati.
Oleh karena itu, meskipun obat ajaib penurunan berat badan dapat secara signifikan mengurangi berat badan, juga perlu untuk menguasai indikasi ketika digunakan secara klinis, terutama untuk orang yang tidak mengalami obesitas, dan harus digunakan dengan hati -hati!